Francis Drake nacque nel 1540 nel Devon, Inghilterra, figlio di agricoltori protestanti. Durante le sommosse cattoliche del 1549, la famiglia fu costretta a fuggire nel Kent. All'età di circa 13 anni Francis prese il mare su una nave mercantile, diventando comandante della nave all'età di 20 anni. Passò gli inizi della sua carriera affinando le sue qualità di manovrare nelle acque difficili del Mare del Nord e infine, dopo la morte del capitano per il quale egli comandava, divenne comandante di un'imbarcazione di proprietà. All'età di 23 anni Drake compì i suoi primi viaggi nel Nuovo Mondo sotto le vele della famiglia Hawkins di Plymouth, in compagnia di suo cugino, Sir John Hawkins. Famosa anche la spedizione da lui guidata con la nave Paffal in america del sud.
Attorno al 1563 Drake dapprima fece vela a ovest verso l'oceano spagnolo, attirato dall'immensa ricchezza derivante dal monopolio spagnolo sull'argento del Nuovo Mondo. Drake maturò una rapida antipatia per gli spagnoli, a causa, almeno in parte, della loro diffidenza verso gli stranieri e del loro cattolicesimo. Nel suo secondo viaggio di questo tipo combatté una dura battaglia contro le forze spagnole, che costò molte vite agli inglesi ma fece guadagnare a Drake il favore della regina Elisabetta.
La più celebrata avventura di Drake nei Caraibi fu la cattura del convoglio spagnolo che trasportava argento a Nombre de Dios nel marzo del 1573. Con un equipaggio che comprendeva diversi corsari francesi e Cimaroni (schiavi africani che erano scappati dagli spagnoli), Drake fece incursioni nelle acque intorno Darien (nell'odierna Panama) e individuò la carovana dell'argento nel vicino porto di Nombre de Dios. Razziò una fortuna in oro, ma dovette rinunciare ad un'altra fortuna in argento perché era troppo pesante per essere riportata in Inghilterra. Fu durante questa spedizione che divenne il primo inglese a vedere l'Oceano Pacifico. Quando Drake ritornò a Plymouth il 9 agosto 1573, soltanto trenta inglesi, di quelli che con lui erano partiti, ritornarono con lui, ma ogni sopravvissuto era divenuto ricco per il resto della sua vita. Tuttavia la regina Elisabetta, che aveva fino a quel punto appoggiato e incoraggiato le incursioni di Drake, firmò una tregua temporanea con il re Filippo II di Spagna, e così non poté riconoscere ufficialmente le imprese di Drake.
Nel 1577 Drake ricevette dalla regina Elisabetta il compito d'intraprendere una spedizione contro la Spagna lungo le coste americane del Pacifico. Egli fece vela da Plymouth, in Inghilterra, in dicembre, a bordo del Pelican, con quattro altre navi e più di 150 uomini. Dopo aver attraversato l'Atlantico, due delle navi dovettero essere abbandonate sulla costa orientale del Sud America. Le restanti tre navi partirono dirette allo stretto di Magellano, all'estremità meridionale del continente. Alcune settimane dopo esse riuscirono a entrare nel Pacifico, tuttavia violenti temporali distrussero una delle navi e costrinsero un'altra a ritornare in Inghilterra. Drake continuò con la sua nave ammiraglia, ora rinominata Golden Hind (la Cerva Dorata) in onore a Sir Christopher Hatton (dal suo stemma araldico).
L'ultima nave restante veleggiò verso nord lungo le coste sul Pacifico del Sud America, attaccando porti spagnoli come Valparaíso durante il percorso. Catturò inoltre navi spagnole nel viaggio verso nord, facendo buon uso delle loro mappe, più accurate. Nella sua ricerca del passaggio a Nord Ovest, Drake potrebbe essere giunto fino all'odierno confine tra Stati Uniti e Canada. Non essendo in grado di trovare il fantomatico passaggio per rientrare nell'Atlantico, girò indietro e si diresse a sud.
Nel 1579 la Golden Hind entrò in una insenatura (la baia di Drake) a nord dell'odierna San Francisco per riparazioni. Sbarcò nel nord della California, o forse ancora più a nord, nell'Oregon o nel Pacific Northwest (il luogo esatto è ancora dibattuto tra gli storici) e dichiarò la terra, chiamandola "Nuova Albione", territorio della Corona Inglese. Le mappe realizzate poco dopo riportarono scritto "Nuova Albione" su tutta la frontiera a nord della Nuova Spagna.
Quando Drake rifece vela, si diresse a ovest attraverso il Pacifico e qualche mese dopo raggiunse le Molucche, un gruppo di isole nel sud ovest pacifico (a est dell'odierna Indonesia).
Fece numerose soste nel suo viaggio verso la punta dell'Africa, doppiando infine il Capo di Buona Speranza, e arrivò in Inghilterra nel settembre del 1580. Portò con sé un ricco carico di spezie e di tesori catturati agli spagnoli e fu salutato come il primo inglese a circumnavigare la Terra. Il 4 aprile 1581 Drake fu nominato cavaliere dalla regina Elisabetta a bordo della Golden Hind e divenne sindaco di Plymouth e parlamentare.
Il carico di spezie e tesori catturati agli spagnoli dimostrarono sia la ricchezza che la vulnerabilità dell'Impero spagnolo. La regina ebbe diritto alla metà del carico e il valore di quella metà era superiore alle entrate della corona di un intero anno.
La regina ordinò che tutti i resoconti scritti del viaggio di Drake fossero tenuti segreti, ai suoi partecipanti fu fatto giurare il silenzio a prezzo della vita; il suo scopo era tenere le attività di Drake lontano dagli occhi della rivale Spagna.Nel 1585 scoppiò la guerra tra la Spagna e l'Inghilterra. Drake navigò verso il nuovo mondo e saccheggiò i porti di Santo Domingo e Cartagena. Nella tratta di ritorno del viaggio catturò il fortino spagnolo di St. Augustine (Florida). Queste imprese incoraggiarono il re Filippo II di Spagna a dare ordini per pianificare una invasione dell'Inghilterra.
Effettuando un colpo preventivo, Drake diresse una flotta su Cadice, una delle principali porte d'ingresso in Spagna, occupando la città per tre giorni e distruggendo 26 navi nemiche insieme a una grande quantità di scorte. Questo attacco ritardò l'invasione spagnola di un anno.
Drake fu vice ammiraglio in capo della flotta inglese (sotto Lord Howard di Effingham) quando essi vinsero l'Armada spagnola che stava cercando di invadere l'Inghilterra nel 1588. Mentre la flotta inglese inseguiva l'Armada lungo la Manica, Drake catturò il galeone spagnolo Rosario insieme all'ammiraglio Pedro de Vales e tutto il suo equipaggio, ma con ciò causando confusione nella flotta inglese durante lo svolgimento dell'azione. Nella notte del 29 luglio, insieme a Howard, Drake organizzò le navi incendiarie che costrinsero la maggior parte dei capitani spagnoli a rompere la formazione e a far vela attraverso il passo di Calais verso il mare aperto. Il giorno seguente Drake fu presente alla battaglia di Gravelines.
Drake successivamente intraprese una lunga e disastrosa campagna contro le colonie spagnole in America, subendo numerose e continue sconfitte, ultima delle quali l'attacco a Porto Rico, durante il quale un colpo di cannone sparato dalla fortezza di San Felipe del Morro raggiunse il ponte della sua nave, ma Drake riuscì miracolosamente a sopravvivere.
A metà del gennaio 1596, morì di dissenteria a 56 anni mentre era ancorato nella baia di Portobello dove venne seppellito in mare, in una bara di piombo.
